Jenaer Professor Axel Brakhage: "Antibiotika verlieren ihre Wirkung"

Antibiotikaresistenzen nehmen dramatisch zu, immer mehr Menschen sterben deshalb. Woran das liegt, darüber sprachen wir mit Professor Axel Brakhage, Direktor des Leibniz-Instituts für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e. V. Hans-Knöll-Institut (HKI) Jena und Sprecher des Konsortiums Infect-Control 2020.

Die Biologin Hella Schmidt untersucht die Wechselwirkung infektiöser Pilze mit menschlichen Immunzellen. Foto: HKI/Schroll

Die Biologin Hella Schmidt untersucht die Wechselwirkung infektiöser Pilze mit menschlichen Immunzellen. Foto: HKI/Schroll

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TLZ: Antibiotika wirken nicht mehr, multiresistente Keime bedrohen das Leben nicht nur von Krankenhauspatienten, Infektionen verbreiten sich global. Woher kommt das?

Brakhage: Von der Biologie her ist es grundsätzlich so, dass wir mit Resistenzen gegen Antibiotika immer rechnen müssen. Sobald ein Antibiotikum eingeführt wird - ein Antibiotikum ist ja eine Substanz, die gegen das Leben gerichtet ist, das kommt aus dem Griechischen "anti bios".

Und Bakterien, wie alle Zellen, haben natürlich Mutationsraten. Und das heißt: Wenn wir eine genügend große Zahl von Mikroorganismen haben, in diesem Fall von Bakterien, werden sie durch die Gabe von Antibiotika auch resistente Bakterien bekommen. Das können z.B. Bakterien sein, die zufällig eine Mutation in dem Molekül tragen, welches das Ziel des Antibiotikums darstellt. Wenn wir also Antibiotika einsetzen, müssen wir uns immer fragen, wie lange setzen wir sie ein und wie viel. Je mehr wir geben, desto größer ist die Gefahr, dass sich Resistenzen entwickeln. Wir haben inzwischen multiresistente Mikroorganismen, die gegen viele Antibiotika resistent sind, und es gibt inzwischen sogar einige, die gar nicht mehr therapierbar sind.

Woran liegt das?

Daran wirken mehrere Faktoren mit. Erstens: Wir haben einen Missbrauch von Antibiotika. Wir setzen sie zu viel ein und sie werden oft auch falsch verschrieben in der Humanmedizin. Das zweite Problem ist, dass wir die Hygienestandards manchmal gar nicht einhalten können. Auch in Krankenhäusern. Es müsste mehr Aufklärung betrieben werden, und es müsste mehr Handlungsanweisungen auch für Privatpersonen geben, um die Verbreitung von Erregern zu verhindern. Und das dritte Problem ist - und damit beschäftige ich mich mehr, das treibt mich um: Es besteht kaum noch ein Interesse daran, wirklich neue Antibiotika zu entwickeln. Das hat verschiedene Ursachen.

Welche sind das?

Wir haben fast einen Stillstand in der Entwicklung. Es gibt schon noch einige Anstrengungen, aber im Vergleich zu denen vor 20 Jahren kann man diese vernachlässigen. Außerdem haben wir verschiedene strukturelle Probleme.

Wenn ich mal für unser Institut das beschreiben kann, auch für Jena: Wir sind eigentlich sehr gut aufgestellt im Bereich Infektionsforschung, neue Wirkstoffe und Sepsis. Das ist ein echter Schwerpunkt in Jena, der im Rahmen verschiedener großer Programme auch gefördert wird. Wenn ich aber nun unser Institut ansehe, dann weiß ich, wir entwickeln ganz neue, moderne Methoden, um neue Wirkstoffe aus der Natur zu identifizieren. Dieses nennt man Naturstoffe. Zum Beispiel Penicillin wird von Pilzen gebildet. Wir identifizieren mit neusten genomischen und analytischen Methoden neue Wirkstoffe, die uns übrigens auch helfen, diesen in der Natur verborgenen Schatz zu heben, machen sehr viel mit Biochemie.

Und wenn wir eine neue Struktur gefunden haben, melden wir ein Patent an. Vor 20 Jahren war es dann so, dass, wenn die Substanz eine interessante Aktivität aufwies, sich dann in der Regel eine große Pharmafirma dafür interessierte hat, diese Substanz weiterzuentwickeln. Aus diesem Geschäft haben sich die Industriefirmen aber heute weitgehend zurückgezogen.

Warum?

Das hat verschiedene, auch gesellschaftliche Ursachen. Zum einen erwarten wir als Verbraucher, dass ein Antibiotikum 50 Euro kostet. Das ist schon teuer. Haben wir ein ganz neues, zahlen wir schon mal 100 Euro. Aber für 100 Euro Endverbraucherpreis kann niemand mehr ein neues Antibiotikum entwickeln. Unsere Anforderung an eine Therapie mit einem Antibiotikum, die ja lebensrettend ist, das macht sich kaum einer klar, ist, dass wir nicht mehr als 100 Euro dafür bezahlen wollen.

Eine Krebstherapie aber darf schon mal 50.000 Euro kosten. Und deshalb argumentieren die Pharmaunternehmen: Ich könnte ja einen neues Medikament entwickeln. Aber das kostet 800 Millionen bis eine Milliarde US-Dollar. Und wenn ich dann nur 100 Euro nehmen kann, dann lohnt sich das nicht. Die Entwicklung dauert zehn Jahre, die Patentlaufzeit 20 Jahre. Der Verkauf eines Antibiotikums von höchstens 10 Jahren ohne Nachahmerpräparate gibt die Forschungs- und Entwicklungskosten nicht mehr her. 1990 gab es noch 19 Firmen, die Antibiotika entwickelt haben, große Firmen wie Bayer und Höchst. Heute gibt es nur noch vier, die überhaupt ein bisschen Interesse haben, Antibiotika in den Markt einführen zu können. Parallel können Sie beobachten, dass die Resistenzen dramatisch zunehmen, weil immer nur noch Antibiotika, die in der Regel seit mehr als 20 Jahren verwendet werden, also alte Antibiotika, eingesetzt werden.

Könnte die Politik weiterhelfen? Haben Sie Forderungen?

Ja, die haben wir. Und die Politik hat auch schon darauf reagiert. So ist die Problematik in den Koalitionsvertrag der Großen Koalition aufgenommen worden. Außerdem koordinieren wir aus Jena ein neues, großes Programm, das heißt Infect Control 2020. Es ist wird im Rahmen des vermutlich letzten großen Programms für die ostdeutschen Länder gefördert.

Es gab 60 Anträge in allen Bereichen vom Straßenbau bis zu den Life Sciences, zehn davon werden gefördert, u.a. InfectControl. Wir arbeiten mit dem Uniklinikum, mit Firmen wie Alere und Analytik Jena und mit der Universität zusammen, aber auch mit vielen Partnern in den anderen neuen Bundesländern.

Das Programm gilt übergreifend für alle fünf neuen Bundesländer. Wir bekommen 45 Millionen Euro vom BMBF und weitere Unterstützung von Thüringer Ministerien, insbesondere vom Wissenschaftsministerium (TMBWK) und vom Wirtschaftsministerium. In diesem Programm geht es darum, alle Aspekte von Infektionen zu beleuchten. Natürlich reichen die 45 Millionen nicht wirklich. Aber wir hoffen, das Geld als eine Art Hebel nutzen zu können, um weiteres Geld zu generieren, um die Lücke zu schließen zwischen Grundlagenforschung und Entwicklung. Dazu gehört z.B. die Testung neuer Substanzen im Tiermodell, die Produktion der Substanzen unter GMP-Bedingungen und die intensive Untersuchung von deren Toxizität. Es sind ja viele Schritte erforderlich, bis ein Patient ein neues Medikament bekommt.

Und eine solche Entwicklung dauert 20 Jahre?

Ich hoffe auf zehn Jahre. Und weil Sie fragten, wie kommt es zu der globalen Verbreitung? Zu dem Konsortium gehört auch die Lufthansa, die sehr daran interessiert ist, neue antiinfektive Strategien zu entwickeln, Wirkstoffe zu finden. Stellen Sie sich mal vor: Fünf Jahre hat es gedauert, bis die Pest zur Pandemie wurde. Bei der Schweinegrippe waren es 36 Stunden, also einmal mit dem Flugzeug um die Erde.

Aber ich möchte nochmal zurückkommen auf die Entwicklung neuer Antibiotika, denn das ist etwas, das mich vom Herzen berührt. Ich bin der Ansicht, dass wir Abnahmegarantien geben müssen. Ein Staat beauftragt ein Unternehmen, ein neues Antibiotikum zu entwickeln und sagt dann, das nehme ich erst mal als Reserve, halte es zurück. Dann kann das Unternehmen nichts verkaufen und nichts verdienen. Und wenn es dann irgendwann eingesetzt wird, ist vielleicht das Patent abgelaufen und sehr viel preiswertere Generika kommen auf den Markt. Wenn wir als Gesellschaft das Problem lösen wollen, dann müssen wir neue Modelle finden.

Wie könnten die aussehen?

Ich denke an eine public private partnership. Forschungsinstitute und die Wirtschaftsunternehmen, die das können, müssen sich zusammenschließen. Und wir müssen öffentliches Geld in die Hand nehmen, um die Entwicklung voranzubringen.

Da müsste aber doch die Lufthansa interessiert sein und Geld geben...

Die Lufthansa ist interessiert. Besonders an schnellen diagnostischen Tests. Da steigt jemand aus dem Flugzeug, und man kann nach fünf Sekunden sagen, ob derjenige eine Infektion trägt. Das ist natürlich noch Zukunftsmusik. Selbst Architekten sind an dem Programm beteiligt, die sich Gedanken darüber machen, wie gebaut werden muss, um die Infektionsgefahr zu verringern. Wir nennen das als Vision das Krankenhaus der Zukunft.

Nun häufen sich aber die Fälle mit multiresistenten Keimen, die man Krankenhauskeime nennt, was aber falsch ist, weil sie überall vorkommen. Woran liegt das? Und warum unternimmt niemand etwas dagegen?

Stellen Sie sich vor, Sie wären Geschäftsführer eines kleinen Pharmaunternehmens, das ein Antibiotikum entwickelt. Die Patienten nehmen das in der Regel etwa 14 Tage und sind tot. Oder sie haben überlebt. Denken sie im Gegensatz dazu z.B. an Insulin: Diabetiker müssen das 40 Jahre oder ihr ganzes Leben, also oft mehr als 40 Jahre nehmen. Oder an Cholesterin- und Blutdrucksenker, die von Patienten Jahrzehnte genommen werden. Das heißt: Vom wirtschaftlichen Aspekt her, ist es besser, Therapeutika zu entwickeln, die Jahrzehnte genommen werden müssen. Antibiotika, die beispielsweise auch gegen Sepsis eingesetzt werden, lohnen sich wirtschaftlich deshalb oft weniger.

Es wären ja auch nur 15.000 bis 20.000 Menschenleben von 60.000 zu retten...

Zum Beispiel, ja. Also ich persönlich möchte nicht auf einer Intensivstation liegen und multiresistente Keime haben und wissen, dass wir keine therapeutische Option mehr haben. Aber wir haben immer mehr Patienten, die wir mit Antibiotika therapieren müssen, z.B. auf Grund unserer alternden Gesellschaft. Wir operieren immer mehr, wir haben immer mehr immungeschwächte Patienten, Patienten in der Transplantations-Medizin oder in der Onkologie, 80-Jährige, die ein neues Hüftgelenk bekommen. Wir machen immer mehr Dinge, die man antibiotisch begleiten muss. Aber oft ist dieser Antibiotika-Einsatz nicht zielgerichtet. Oft wird ein Antibiotikum gegeben, ohne dass man weiß, um welche Art Infektion es sich handelt.

Sie meinen, man gibt zu oft ein Breitband-Antibiotikum?

Ja, genau. Gezielt wäre viel besser. Aber oft kann man schließlich nicht 24 Stunden auf die Diagnose warten. Dann könnte der zumindest lebensbedrohlich erkrankte Patient bereits tot sein. Man muss sofort handeln. Bei Sepsis zählt jede Stunde. Jede Stunde, die man wartet, senkt die Lebenserwartung des Patienten um etwa fünf Prozent. Das ist dramatisch.

Was mich wundert ist: Das Krankheitsbild der Sepsis ist ja schon sehr lange bekannt ist. Warum macht man jetzt einen Hype daraus?

Ich bin auch überrascht. Das Problem bei der Sepsis ist, dass sie auf der einen Seite schwer zu erkennen ist. Die diagnostischen Methoden, die verwendet werden, die sind zum Teil aus dem 19. oder Mitte des 20. Jahrhunderts. Beispielsweise hat man Fieber, der Puls geht hoch, etc. - also eine relativ triviale Diagnostik, die inzwischen von Spezialisten durch biochemische Parameter verfeinert ist. Und das zweite ist, dass die Diagnose Sepsis als Todesursache relativ selten auftaucht. Da steht dann z.B. Lungenentzündung. Dabei kann die Lungenentzündung schon oft von einem multiresistenten Keim verursacht worden sein, der nicht mehr therapiert werden kann. Bei Sepsis ist die Darstellung oft so heterogen, dass man das einfach unterschätzt.

Müssen nicht zusätzlich zu neuen Antibiotika neue Impfstoffe gefunden werden?

In jedem Fall, als Präventionsmaßnahme. Bei Impfstoffen aber gibt es meines Erachtens zwei Probleme. Das eine ist die Impfmüdigkeit in Deutschland, die ich persönlich für sehr schlimm halte. Ich hätte da noch ganz andere Worte. Das ist schon fast arrogant. Wenn man überlegt, dass wir impfen können, und manche Leute einfach häufig uninformiert sagen, nicht mit mir. Bedenken muss man dabei, dass nicht Geimpfte auch nur Überträger sein können, selbst nicht erkranken, aber andere Leute anstecken. Diese Leute gefährden nicht nur sich selbst, sondern auch andere.

Aber die Entwicklung würde auch viel Zeit in Anspruch nehmen?

Auf jeden Fall. Es gibt schon noch öffentlich geförderte Wissenschaftler und Firmen, die Impfstoffe entwickeln. Aber auch da ist die Verdienstmarge nicht so groß und die öffentliche Förderung der Forschung meines Wissens relativ gering.

Gibt es denn in Ihrer Arbeit schon Hinweise auf neue Antibiotika und neue Impfstoffe?

Wir haben am Institut schon neue Wirkstoffe identifiziert, auf die wir auch Patente haben. Jetzt müssen wir versuchen, den nächsten Schritt zu gehen. Dafür aber brauchen wir finanzielle Förderung von Bund und Land, die wir zum Teil durch das neue, vom BMBF, dem Thüringer Wirtschaftsministerium und dem Thüringer Ministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur für das Programm InfectControl2020 erhalten haben. Ein ganz wichtiger Schritt ist, die Wirksamkeit in Tierversuchen zu testen. Das machen wir jetzt selbst. Wir werden auch die präklinischen Studien, in denen es darum geht, wie lange sich der Wirkstoff im Blut hält, ebenfalls selbst vornehmen. Dazu haben wir uns mit anderen Hochleistungsinstituten zusammengeschlossen, die auch zum Teil neue Substanzen isolieren.

Was ist die Grundlage für diese neuen Substanzen?

In diesem Fall sind es Pilze und Bakterien. Die haben ein riesiges, unentdecktes Reservoir an neuen Substanzen. Mit neuen Methoden der Genomanalyse, bei denen wir uns das Genom genau ansehen und vorhersagen können, welche Substanzen gebildet werden können.

Aber viele dieser Substanzen werden nicht einfach so gebildet. Das heißt, wir brauchen so genannte Trigger, also Auslöser. Ein Beispiel: Sie nehmen einen Pilz, geben den in einen Schüttelkolben, schütteln und warten, welche Substanz der Pilz bildet. Und der macht gar nichts. Warum nicht? Eigentlich kann er, wie wir aus Genomanalysen schließen können, 50 Substanzen bilden. Wenn wir dann aber einen Pilz nehmen und ihn mit einem bestimmten Bakterium zusammen geben, dann bildet er eine neue Substanz.

Ist das vergleichbar mit dem menschlichen Immunsystem: Ist es intakt, geht es gegen schädliche Eindringlinge vor?

Der Vergleich ist schon gut. Aber vielleicht noch einfacher: Der Pilz spricht mit dem Bakterium. Die vielen Moleküle sind wahrscheinlich Signalmoleküle. Bildet das Bakterium eines dieser Moleküle, antwortet der Pilz mit einem eigenen anderen.

Im Rahmen des Weltsepsistages gegen Sepsis am 11. September soll in Berlin über einen nationalen Aktionsplan gegen Sepsis diskutiert werden. Brauchen wir den? Und ist das nicht vielleicht sogar zu kurz gegriffen?

Wir brauchen so was auf jeden Fall. Einfach, um das Bewusstsein in der Bevölkerung zu wecken dafür, dass Sepsis wirklich ein wichtige Erkrankung ist, die viele Menschen treffen kann.

Wir werden in der Diskussionsrunde auch Sepsis-Betroffene dabei hören, die das wirklich durchlebt haben. Sepsis ist keine triviale Erkrankung, sondern lebensbedrohend mit hoher Sterblichkeit und vielen Folgebeschwerden. Klar kann man immer mehr machen. Aber allein schon die Tatsache, dass sich auf politischer Ebene die Meinungsbildner dafür interessieren; wir haben ja Staatsminister Helge Braun in der Diskussionsrunde dabei, der selbst Anästhesist ist und den Staatssekretär aus dem BMBF Georg Schütte. Sie können uns helfen, Allianzen zu schmieden. Und um noch einmal auf die Jenaer Perspektive zurückzukommen: Wir haben inzwischen schon viele kleinere Biotech-Unternehmen, die sehr engagiert und sehr aktiv sind und die bereit sind, ein paar Schritte mitzugehen, wie neben Alere und AnalytikJena auch InflaRx.

Kann man sagen, Jena ist eine Art Modellregion für Ostdeutschland?

Für eine enge Zusammenarbeit zwischen Firmen, wie Alere und Analytik Jena, Forschungsinstituten, Universität und Uniklinikum auf jeden Fall. Es kommt ja nicht von ungefähr, dass Jena dieses große Programm für die fünf ostdeutschen Bundesländer koordiniert.

Um ihre Arbeit erfolgreich zu gestalten, brauchen Sie also mehr Geld?

Nicht nur für die Forschung, sondern auch, um die Forschungsergebnisse auf die nächste Stufe der Weiterentwicklung von Antibiotika bringen zu können.

Und für die Zusammenarbeit mit Pharmaunternehmen?

Absolut. Aber für die müsste man ein Anreizsystem schaffen. Man müsste die Rahmenbedingungen so verändern, dass die Konzerne sagen, wir machen das. Helfen würde außerdem, wenn man die Patentlaufzeiten von 20 auf 25 Jahre verlängern würde.

Wie wirkt eigentlich ein Antibiotikum? Schaltet das den Erreger aus?

Bei Antibiotika gibt es zwei globale Wirkmechanismen: Der eine ist, das Wachstum der Bakterien wird gehemmt, die andere Wirkung nennen wir Bakterizid, das tötet die Bakterien. Die molekularen Wirkmechanismen von Antibiotika sind unterschiedlich. In der Regel wirken sie auf Strukturen, die bei menschlichen Zellen nicht vorkommen. Ein Bakterium hat z.B. eine Zellwand, menschliche Zellen nicht. Wenn sich diese Zellwand nicht mehr bilden kann, sind die Bakterien nackt und platzen. Das bewirkt beispielsweise Penicillin, ein fantastisches Antibiotikum ohne Nebenwirkungen, außer für Menschen mit Penicillinallergien, hoch selektiv und nicht toxisch. Aber es gibt schon zu viele Resistenzen gegen Penicillin.

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